En 1834, el colonizador antioqueño Fermín López se establece en lo que hoy es Salamina posteriormente va al sur, a lo que hoy se conoce como cerro San Cancio. En 1842 Manuel Ignacio Grisales explora la región que hay entre Sonsón en Antioquia hasta Manizales, él y otros colonizadores como Antonio Ceballos, Joaquín Arango Restrepo y Marcelino Palacios alcanzan Morrogacho (sector Monumento Los Colonizadores o posición de actual Iglesia Nuestra Señora del Rosario en Chipre) y se establecen con sus familias en lo que hoy son los barrios La Francia y Chipre, un año más tarde exploran el Nevado del Ruiz y en 1847 se inicia la construcción del caserío que se fundaría el 6 de julio del año siguiente; pero no es hasta el 12 de octubre de 1849 que se sanciona la Ordenanza para la fundación del municipio a manos del Gobernador Provincial de Antioquia, Jorge Gutiérrez de Lara, luego que se ejecutara La Expedición de los 20, una expedición colonizadora liderada por: Manuel Ignacio Grisales, José María Osorio, José María De La Pava, Antonio María Arango, Joaquín Arango, Victoriano Arango, Pedro Arango, José Pablo Arias, Silverio Buitrago, Antonio Ceballos, José María Correa, José Joaquín Echeverri, Nicolás Echeverri, Alejandro Echeverri, Esteban Escobar, Vicente Gil, Vicente Giraldo, Marcelino Palacios, Antonio Quintero y Benito Rodríguez.
En 1850 Manizales es erigida como Distrito Parroquial de Manizales y se inicia la construcción del camino del Ruiz. El 19 de enero inicia sesiones el primer Concejo Municipal, conformado por Julián Salazar, como presidente; Agustín Patiño en calidad de secretario y Antonio Ceballos, Pedro Palacios, Nepomuceno Franco y Vicente Gil. Nombran Ad Honorem: Alcalde Antonio Ceballos; Juez, Antonio María Arango Restrepo y Procurador municipal a Joaquín Arango.
Manizales como capital
La ciudad desde su fundación, se fue convirtiendo en una ciudad importante, debido a su rápido crecimiento Manizales se convirtió en la segunda ciudad de Antioquia, después de Medellín, la ciudad se había convertido en la capital del departamento sur del Estado Soberano de Antioquia en 1865, hasta 1886 cuando Antioquia paso de ser un estado soberano a un departamento, debido a esto Manizales volvió a ser otra ciudad más del vasto territorio que componía dicho departamento, a principios del siglo XX, la crisis económica surgida a causa de la Guerra de los Mil Días y la separación de Panamá llevó al gobierno de Rafael Reyes a realizar varias reformas administrativas que llevaron a una reorganización político administrativa profunda del país. De estas reformas surge la ley del 11 de abril de 1905, que segrega las provincias Sur de Antioquia y las provincias de Robledo y Marmato del Cauca, creando así un nuevo departamento con el nombre de Caldas y con capital en Manizales. En 1966 el Viejo Caldas se dividió dando origen a los tres departamentos actuales, Risaralda con capital Pereira, Quindío con Armenia como su capital y el actual departamento de Caldas con Manizales como su capital.
Incendios
- El 19 de julio de 1922, se presentó el primer incendio de grandes proporciones, a las tres de la mañana, en un depósito de velas de parafina, que funcionaba en la actual calle 20 entre carreras 20 y 21, propiedad de Joaquín Gómez Botero, enseguida funcionaban los talleres del diario la patria los cuales fueron consumidos por el fuego, igualmente la prestigiosa casa alemana. El incendio destruye toda la manzana, la cual en esa época estaba ubicada entre las calles 14 y 15 y las carreras 10 y 11.Luego las llamas saltaron a la acera del frente hoy carrera 21 entre calles 19 y 20, consumiendo gran parte de los locales comerciales y viviendas allí ubicados, destacándose el salón Olimpia que era uno de las principales salas de espectáculos. Para poder controlar el feroz avance de las llamas, fue necesario destruir varias viviendas, logrando controlar el incendio hacia las nueve de la mañana.
- El 3 de julio de 1925, ocurrió el segundo y más pavoroso incendio, se inició en la Droguería Andina situada donde actualmente funciona Bancolombia, carrera 22 con calle 21, Los materiales inflamables que tenían almacenados en el sitio, avivaron las llamas con tal rapidez que en pocos minutos todo el centro de la ciudad quedó envuelto por las llamas, en total fueron 32 manzanas calcinadas por la acción devastadora del fuego. Como la ciudad no contaba con elementos para la extinción del fuego y había poca agua, fue necesario utilizar dinamita para controlar el fuego que arremetía contra la ciudad. El incendio destruyó las actuales carreras 20, 21, 22, 23. y 24 entre calles 23 y 17 salvándose únicamente la catedral de madera, la alcaldía y una manzana del centro de la ciudad.
- El 20 de marzo de 1926, se presentó el tercer incendio aproximadamente a las cinco de la mañana, donde queda actualmente la carrera 22 con calle 23 esquina y donde en ese entonces funcionaba el Centro Social, quemándose dos manzanas y la Catedral. Para este incendio la ciudad ya contaba con un Cuerpo de Bomberos el cual había sido instalado el 12 de octubre de 1925, pero todavía no contaba con los elementos necesarios para su labor. Una de las labores destacadas de los bomberos en esta actuación fue el rescate de los planos de la catedral.